诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2022年四季度债基回顾：近千只产品赎回超1亿份 这几只竟然超100亿******

　　中新经纬2月4日电 (薛宇飞)公募基金2022年四季度报告落下帷幕，基金份额申赎情况随之曝光。2022年债券型基金收益下滑明显，不少产品接连出现大额赎回，至四季度末，情况又是如何呢？

　　据Wind数据显示，2022年四季度，有996只债券型基金的净赎回份额超过1亿份，其中，超过50亿份的产品有38只，超过100亿份的有4只。从赎回率看，四季度赎回率超过50%的基金有499只，一些产品甚至被清仓式赎回，规模急剧下滑。

　　4只产品净赎回份额超百亿 华夏基金占2只

　　2022年，债券型基金出现一波赎回潮，引发市场关注。据天相投顾数据显示，去年四季度，债券型基金遭遇净赎回高达6581.22亿份，占整体基金净赎回份额的70%，当期利润则从2022年三季度的407.48亿元下降到-256.43亿元。

　　去年四季度，博时富瑞纯债A、华夏鼎茂A、国泰利享中短债C、华夏短债A等4只债券型基金产品的净赎回份额超过100亿份，分别约为176.49亿份、151.60亿份、102.32亿份、100.71亿份，赎回率分别高达68.27%、73.28%、62.85%、49.87%。

　　由于上述4只产品的赎回率较高，导致产品规模均出现大幅萎缩。净赎回规模最大的博时富瑞纯债A，由倪玉娟担任基金经理，该产品的规模在过去几年一路上扬，至2022年三季度末升至274.32亿元。但随着去年四季度债券市场的大幅波动和分化，规模出现断崖式下降，至四季度末降至约84.85亿元，较三季度末下降约190亿元。四季度，该产品的净值增长率为-1.56%，低于业绩比较基准收益率的0.02%。

　　截至2022年四季度末，华夏鼎茂A、国泰利享中短债C、华夏短债A的资产净值分别约为66.70亿元、67.98亿元、104.36亿元，规模降幅都较三季度末超过百亿元。在去年四季度，上述产品的收益情况不佳，净值增长率分别为-2.25%、0.09%、-0.50%，均低于各自的业绩比较基准收益率。

　　据Wind数据，博时富瑞纯债A、华夏鼎茂A、华夏短债A的投资者中，机构投资者的占比超过90%，它们在四季度均出现大规模的净赎回，这在一定程度上印证了去年较多机构投资者赎回止损的情况。

　　499只产品赎回率超50% 多只基金清仓式赎回

　　2022年四季度，债券型基金除了赎回的整体规模较大，单只产品的赎回率也较高。据Wind数据，四季度赎回率超过30%的产品有1016只，其中，赎回率超过50%的有499只，超过80%的也高达143只，超过90%的有82只。

　　赎回率超过90%的82只基金中，绝大多数都出现清仓式赎回，截至去年四季度末，剩余资产净值超过5000万元的产品寥寥无几。截至2022年三季度末，英大安惠纯债E的规模还有9亿元，四季度降为0。中加颐享纯债债券C三季度末的规模超过10亿元，到四季度末降到了40.48元。

　　截至2022年三季度末，前海联合淳安3年定开债券的规模还在62.19亿元，但四季度出现大额赎回，根据该产品2022年12月24日的公告，截至12月23日，产品扣除赎回确认金额后的资产净值余额低于5000万元，因此决定暂停运作。该产品在四季报中披露，截至四季度末，产品规模仅剩35880.79元，当季度，有4位机构投资者对产品进行了清仓，分别赎回约25亿份、18亿份、10亿份、6亿份，合计赎回59亿份。

　　清仓式赎回的产品还有富荣中短债C，四季度净赎回39.76亿份，赎回率高达97%，四季度末仅剩1.10亿份，资产净值约9731.19万元。该产品的收益在去年出现大跌，过去一年的净值增长率为-11.52%，这在较为稳健的债基中不算多见。富荣基金旗下的另一只产品——富荣富兴纯债，基金份额在去年四季度减少了36.51亿份，赎回率超过90%，份额降至3.78亿份。根据披露，在四季度，富荣富兴纯债也存在基金份额比例达到或超过20%的单一投资者全部赎回所持份额的情况。

　　不过，虽然较多债券产品出现净赎回，但也有一部分产品实现逆势增长。招商添悦纯债A的规模一直维持在1-3亿元之间，但到2022年四季度，净申购额度超过120亿份，参考其过去的投资者中绝大多数都是机构投资者，因此，应当是机构投资者对该产品进行了大规模申购。另外，南方恒新39个月定开债A、嘉实稳祥纯债A等都有数十亿元的净申购。

　　基金经理态度谨慎 调整优化仓位结构

　　对于今后债券型基金的表现，多位基金经理都在2022年四季报进行展望。

　　博时富瑞纯债A基金经理倪玉娟称，弱现实、强预期的基本格局短期难以改变。新冠感染人数预计于春节前达峰，但后续是否会有多轮感染还需要提防；地产销售、拿地到开工的传导链条尚不通畅，地产投资拐点未至；居民预期和信心受到长期抑制，消费能否复苏需要观察。因此，预计2023年一季度经济的复苏进程仍然会有波折，复苏基础并不牢固。流动性方面，在经济完成确定性修复之前，货币政策预计整体仍将维持宽松，DR007向政策利率收敛但中枢仍维持在政策利率下方，此外流动性分层的问题可以会一定程度上缓解。

　　倪玉娟表示，组合操作上，维持中性偏短久期策略，保持灵活操作。当前中高等级信用债具备较高的配置价值，信用利差预计修复，组合将结合实际流动性环境和预期变化，调整优化仓位结构，做适度杠杆。

　　东兴兴利C在去年四季度净赎回超过86亿份，基金经理司马义买买提在四季报中称，下一季度，将继续以“低回撤”为配置目的，关注市场的波动性；以充裕的流动性等待债券市场的资产配置机会，保持“进可攻、退可守”的投资风格。

　　景顺长城景颐双利A由董晗、李怡文、郭杰担任基金经理，他们在四季报中称，总体上看，对2023年国内经济的情况保持乐观。因此，从中期看，经济见底回升会带动利率中枢上移，维持对债券的谨慎观点。股票方面，当前A股估值已处于相对历史低位，仍维持对股票市场相对乐观的态度，后续重点关注疫情发展以及经济恢复情况，结构上将重点配置受益于国内宏观经济景气程度回升的个股和行业，以及竞争优势明显、景气程度可持续的高端制造业等。

　　(文中观点仅供参考，不构成投资建议，投资有风险，入市需谨慎。)